Tijdens hun promotietijd op het Antoni van Leeuwenhoek zaten Sjaak Neefjes en Ton Schumacher naast elkaar aan de labtafel. Eind september gaan ze samen op de foto, als ze respectievelijk een Spinoza- en een Stevinpremie in ontvangst nemen.

De Spinozapremie is de hoogste onderscheiding voor fundamenteel onderzoek van Nederland. Er hoort een geldbedrag van 2,5 miljoen euro bij. De Stevinpremie is recent opgepompt naar hetzelfde bedrag, en is bedoeld voor onderzoekers wiens werk een maatschappelijke toepassing vindt.

Beide onderzoekers zijn verbonden aan de Universiteit Leiden en het Leids Universitair Medisch Centrum, al is Schumacher dat vooral op papier: zijn echte werkplek is op het AVL. Hij houdt zich onder meer bezig met de presentatie van antigenen aan de buitenkant van cellen, en de behandeling van kanker. Hij gaat zijn prijs besteden aan fundamenteel onderzoek. Neefjes houdt zich onder meer bezig met de presentatie van antigenen aan de buitenkant van cellen, en de behandeling van kanker. Hij gaat zijn prijs juist besteden aan een maatschappelijke toepassing van zijn onderzoek. ‘Of we de prijzen ook andersom hadden kunnen krijgen?’, vraagt Neefjes. ‘Ik weet niet wat de commissies het belangrijkste vonden. Gelukkig is het geldbedrag hetzelfde, dus bestaat daar geen strijd over.’

Vlaggenstokjes

Eerst even een klein stukje over je afweersysteem. Om je te beschermen tegen boosdoeners beschikt je lichaam over een uitgebreid arsenaal aan biochemische trucs. De aanpak van problemen die ín je lichaamscellen zitten is in handen van de zogeheten T-cellen. Vrijwel alle cellen van je lijf hebben een legitimatieplicht: zij moeten aan de buitenkant laten zien wat er zoal voor moleculen aan de binnenkant zitten. De moleculaire vlaggenstokjes waarop ze dat doen heten MHC-moleculen. Meestal hangen daar lichaamseigen stukjes eiwit aan, en om te voorkomen dat je immuunsysteem daarop aanslaat worden de T-cellen zorgvuldig gescreend in de zwezerik of thymus, waar ze ook gemaakt worden - vandaar die T.

Als er een niet-lichaamseigen stukje eiwit – een antigeen-  op zo’n MHC zit, dan is er een T-cel die daarop aanslaat. De T-cel reageert bijvoorbeeld met een stukje virusmantel of een deel van een tumor-eiwit, en de cel die dat liet zien, gaat eraan. Tenminste, als alles goed gaat.

Het gaat alleen niet altijd goed, en dan kunnen tumorcellen gaan woekeren: kanker. Schumachers werk richt zich op behandeling van kanker met behulp van het immuunsysteem. ‘Vroeger dacht men dat dat nooit zou gaan lukken, omdat kankercellen zo sterk lijken op de normale cellen van je lichaam. Inmiddels weten we dat er bij veel patiënten wel degelijk een sluimerende immuunreactie ontstaat. Alleen: die wordt in toom gehouden. Deels door de tumor, en deels door het lichaam zelf. Het is goed en logisch om een rem te hebben op een lichaamsfunctie die cellen vernietigt, maar bij kanker wordt die misbruikt.’

Samen met Neefjes doet hij daarom onderzoek naar zogeheten checkpoint-blokkers: medicijnen die deze handrem van het immuunsysteem afhalen. Omdat Schumachers groep een methode ontwikkelde die van individuele T-cellen bepaalt welk antigeen ze kunnen herkennen, kan hij voorspellen bij welke soorten kanker die blokkers het beste zullen werken: varianten waarbij veel DNA-schade is opgetreden, zoals bepaalde huidkankers en longkanker.

Maar ja, die handrem zat er niet voor niets: de checkpoint-blokkers hebben als bijwerking dat je immuunsysteem ook minder voorzichtig is met de rest van je lichaam.

Schumacher wil dat probleem aanpakken met een elegante aanpak. Van een specifieke tumor wordt bepaald welke antigenen hij precies aan kan maken. Vervolgens worden de T-cellen van de patiënt speciaal afgericht om die ‘neo-antigenen’ te herkennen. ‘Niet alleen de rem eraf, maar ook beter sturen’, zoals de hoogleraar het samenvat. Patiënten krijgen dus een op hun eigen unieke ziekte afgestemde therapie, en omdat het immuunsysteem een geheugenfunctie heeft zou het kunnen dat de effecten van een dergelijke behandeling langdurig zullen zijn.

In muizen werkt het al, maar dat geeft minder hoop dan u misschien zou denken. Van muis naar mens is een grote stap, en dat weet Schumacher maar al te goed. ‘Vooralsnog is het vooral een kwestie van hoop en mooie ideeën’, waarschuwt hij.  ‘We begrijpen veel van T-cellen en kanker, en het is realistisch om te kijken of het werkt, maar klinisch bewijs dat het bij mensen werkt, is er nog niet.’

Cocktailshaker

‘Dat ik deze Stevinpremie nu krijg, is het gevolg van fundamenteel onderzoek’, vertelt Schumacher. Daar wil hij het ook aan uitgeven. Iedere T-cel heeft, dankzij een soort genetische cocktailshaker, een unieke receptor voor de combinatie van MHC en een specifiek antigen. De genetische basis van zo’n receptor kun je uitlezen, maar de wetenschap is nog niet zover dat je op grond van de DNA-lettertjes al kunt zien waar de receptor precies op aansluit. ‘Die informatie zit er, maar we kunnen het niet lezen’, aldus Schumacher.

‘Wat ik met het geld van die Stevinpremie wil maken, is een grote dataset van receptoren en de bijbehorende antigenen. Mensen die slimmer zijn dan ik kunnen dan algoritmes schrijven waarmee ze voorspellen welke stoffen bij welke receptor zullen horen. Dat is sowieso een belangrijke, fundamentele vraag, maar hij kan ook toepassingen hebben voor bijvoorbeeld de diagnostiek.’

Rode draad

Een ‘duizendpoot’, zegt NWO, de organisatie die de Spinoza- en Stevinpremies uitreikt, over Sjaak Neefjes. De publicatielijst van de hoogleraar chemische immunologie lijkt op het eerste gezicht alle kanten uit te schieten: MHC-moleculen, transport in de cel, bacteriën, bacteriën en kanker, wormpjes en kanker, kankermedicijnen. Een rode draad lijkt ver te zoeken.

Die is er echter wel, verzekert Neefjes. ‘De lijn is dat ik vind dat wetenschappers ongelimiteerd nieuwsgierig moeten zijn, en zich niet tot één ding moeten beperken. Als wij een proef doen en er komt iets raars uit, dan gaan wij er nader naar kijken, en dan kom je vanzelf in nieuwe gebieden.’ 

‘Bij de presentatie van antigenen hoort een systeem dat de MHC-moleculen door het membraan van de cel transporteert, van de binnen- naar de buitenkant. Wij hebben dat systeem laten zien met behulp van fluorescerende eiwitten, wat toen nog een nieuwe techniek was, en we zagen die MHC’s heen en weer fietsen.’

Consequent

‘Sommige bacteriën blijken datzelfde systeem te gebruiken om cellen binnen te dringen. Kun je dan bepaalde eiwitten gebruiken om die bacteriën om zeep te helpen? Ja, dat kan. Die eiwitten blijken – om een andere reden – ook te helpen tegen kanker. Kan een bacterie dan ook kanker veroorzaken? Ja, wij konden dat aantonen bij Salmonella-bacteriën. Dan ben je dus in eerste instantie de enige die zulk soort onderzoek doet. Had je dat van tevoren kunnen bedenken? Nee. Je volgt tot op zekere hoogte de lijn van de biologie.’

Zo kijkt hij ook naar zijn werk aan kankermedicatie. ‘Je moet consequent zijn. Dit is urgent voor de patiënt; dan kan je het niet gewoon publiceren en maar hopen dat iemand anders het wel oppakt, wat vervolgens vrijwel nooit gebeurt.’

De groep van Neefjes liet zien dat het werkingsmechanisme van de stoffen aclarubicine en doxorubicine anders verloopt dan iedereen dacht: het maakt niet alleen breuken in DNA, maar ook in het chromatine-molecuul waar het DNA omheen zit gewikkeld. (Zie ook: Alien-aanhangers en de tweede informatielaag in ons DNA, red).

Doxorubicine is een medicijn met veel bijwerkingen. Samen met de Leidse chemicus Hermen Overkleeft liet Neefjes zien dat een iets aangepaste versie wel de chromatines aanpakt, maar niet de DNA-breuken veroorzaakt. ‘Het gros van de bij-effecten is dan weg. Dan ga je van fundamenteel onderzoek naar iets dan enorme impact kan maken op de toepassing.’ 

Alleen: als je zo’n stof uit wil gaan testen op mensen, dan heb je er relatief grote hoeveelheden van nodig, die onder zeer specifieke omstandigheden zijn gemaakt. Neefjes: ‘Dat kost ongeveer een miljoen. Hoe ga je dat betalen?, vroegen wij ons af. En toen ging de telefoon: de directeur van NWO.’