Microbioloog Dennis Claessen: ‘Het begon allemaal toen mijn collega Daniel Rozen op me afkwam met een petrischaaltje met een bacteriekweek erop, en zei: “Deze ziet er raar uit.” Ik gaf hem hetzelfde antwoord dat ik kreeg toen ik ernaar vroeg tijdens mijn promotie-onderzoek: “Oh ja, die. Die zijn een beetje gek; die kan je negeren.” Hij nam er alleen geen genoegen mee.’
Rozen: ‘Bij deze bacteriesoort ontstaat uit ongeveer één op de honderd celdelingen een mutant die je kunt herkennen omdat hij donkerder is dan de rest. Dat leek me onhoudbaar veel, omdat die mutanten echt last van de verandering lijken te hebben: ze planten zich veel langzamer voort dan een gewone Streptomyces coelicolor. Bij de meeste andere soorten ligt de mutatiegraad ordes van grootte lager.’
Claessen: ‘Iedereen kent ze, maar niemand heeft er ooit over nagedacht.’
Promovendus Zheren Zhang: ‘Als je rondvraagt op microbiologie-congressen, blijkt dat elk lab een eigen verhaal heeft over die mutanten. Sommige mensen denken zelfs dat het een besmetting is. Wij gingen aan de slag om uit te zoeken wat ze precies zijn, en waarom ze bestaan.’
Bacteriedoders
Voor de kijkers thuis: Streptomyces is een familie van bodembacteriën die zich zowel kunnen delen – en dan samen schimmelachtige draden vormen – als sporen maken. Behalve in de bodem leven ze ook in bioreactorvaten, waar ze allerlei verschillende stoffen produceren. Vooral antibiotica: meer dan de helft van alle in de kliniek gebruikte bacteriedoders is afkomstig van Streptomyces-bacteriën.
Als iemand als Rozen opmerkt dat er wel erg veel schijnbare misbaksels ontstaan op zijn kweekjes, dan ligt de verklaring dan ook voor de hand: hij werkt met één of andere doorgefokte bacteriestam die het vooral goed doet in labzalen en petrischaaltjes. En die muteert blijkbaar wat vaker.
Maar die verklaring klopt niet, legt Zhang uit. ‘We hebben ook proefjes gedaan met andere Streptomyces-varianten die in de grond leven. De meesten daarvan vertonen ook deze genetische instabiliteit. De hevigheid daarvan verschilt per soort, en hangt ook af van het kweekmedium.’
Rozen: ‘We hebben gefocust op de productie van antibiotica bij de mutanten: is die anders?’
Zhang: ‘In wezen is dat onderzoek niet heel ingewikkeld: je hebt een kolonie van Streptomyces op een petrischaal. Eén op de honderd cellen ziet er anders uit omdat ‘ie meer pigment aanmaakt, dus die vis je eruit met een wattenstaafje, en breng je over naar een nieuwe agarplaat. Dan kan je de groeisnelheid vergelijken met die van een normale kolonie. Als je er een soepje met andere bacteriën overheen giet, kan je zien of je mutant antibiotica produceert: dan blijven de kolonies van de tweede bacteriesoort bij de Streptomyces uit de buurt.’
Claessen: ‘Die mutanten produceren aanzienlijk minder sporen dan de gewone -wij zeggen wild-type- bacterie, soms wel tienduizend keer zo weinig.’
Hoe die hoge mutatiegraad precies werkt, weten de microbiologen nog niet. Er verdwijnen met grote regelmaat stukken uit het DNA, maar hoe en waarom is onduidelijk.
Rozen: ‘De mutanten zijn ziek: niet alleen planten ze zich slechter voort, ze leven ook korter. Waarom blijven ze dan de hele tijd opduiken? Het antwoord lijkt in elk geval deels te zitten in die antibiotica: daar produceren ze heel veel van.’
Dat niet alleen: je ziet ook dat ze op verschillende manieren andere bacteriën te lijf gaan. ‘De mutanten zijn niet alleen betere killers, ze zijn ook diverser in wie ze dood kunnen maken, omdat ze een verschillende cocktail van meerdere antibiotica produceren’, schrijft het drietal in een publicatie over hun onderzoek in Science Advances.
Zhang: ‘Een kolonie met zulke mutanten erin, produceert dankzij die mutanten meer antibiotica. En hoewel die mutante cellen veel minder sporen produceren, produceert de kolonie als geheel er evenveel als de kolonies zonder mutanten. De aanwezigheid van die zieke, nauwelijks vruchtbare mutanten verlaagt dus niet het voortplantingssucces van de kolonie als geheel. Je zou zelfs verwachten dat de overlevingskansen “in het wild” hoger zijn, omdat de extra antibiotica concurrenten en vijanden bestrijden.’
Valsspelen
Mogelijk bestaat die hoge mutatiegraad juist omdát het resulteert in hyperproducerende mutanten. Zelf zijn het tot een vroege dood gedoemde freaks, maar door hun antibioticaproductie geven ze de rest van de kolonie juist een streepje voor. ‘Het is het tegenovergestelde van valsspelen’, glimlacht Rozen. Hoe de rest van de kolonie “weet” dat ze meer sporen kunnen produceren om te compenseren voor de antibiotica-producenten? Dat hebben we nog niet onderzocht.’
De mutanten zijn volgens hem in evolutiebiologische zin vergelijkbaar met de steriele kastes bij sociale insecten, zoals werkster-bijen of mierensoldaten. Zelf kunnen die zich niet voortplanten, maar door bepaalde taken op zich te nemen, vergroten ze het voortplantingssucces van de bijenkorf of mierenhoop. Omdat die insecten genetisch geheel of heel sterk op elkaar lijken, maakt het voor hun evolutionaire fitness niet uit of zijzelf of de koningin zich voortplanten. Rozen: ‘Voor deze Streptomyces geldt hetzelfde: ze zijn allemaal uit dezelfde spore voortgekomen, dus zo’n opsplitsing van het takenpakket gaat in fitness-termen niet ten koste van de cellen die zich niet voortplanten.’
Claessen: ‘Zo’n taakverdeling waarbij een gedeelte van de cellen zich opoffert, was al bekend bij andere bacteriesoorten. Wat er hier nieuw is, is die antibiotica als “publiek goed”.
Zhang: ‘Dat is niet alleen theoretisch interessant, maar ook praktisch. Als je begrijpt hoe deze soorten de antibiotica-productie organiseren, kan je die productie misschien ook verhogen. Ook hebben ze de genen om heel veel soorten antibiotica te produceren, maar doen ze dat normaal niet in het lab. Dit soort onderzoek kan je hopelijk ook leren waarom niet, en wat je moet doen om te zorgen dat ze het wel gaan doen.’