Een trap, ontworpen door Giuseppe Momo, in het Vaticaans museum in de vorm van een dubbele helix
Een wenteltrap, maar dan op klosjes, en in een vezel Hoe vouwt DNA zich op en kun je er een beetje aan trekken?
Met behulp van een supernauwkeurig magnetisch pincet kon een Leidse natuurkundige uitzoeken hoe DNA opgevouwen zit in onze cellen. Dat laat zich moeilijk onderzoeken, want op zo’n kleine schaal lijkt water op stroop, en watermoleculen op poppubliek.
DOOR BART BRAUN Hoe ziet DNA eruit? Dat leer je tegenwoordig op de middelbare school: twee in elkaar gedraaide slierten van de lettertjes A, T, C en G. Als DNA niet in een dubbele helix lag, hadden geen mens geweten wat de term ‘dubbele helix’ betekent. De dubbele wenteltrap is hèt symbool van de moleculaire biologie.
En, zoals dat gaat met symbolen, dat is het niet het hele verhaal. Zo’n zich eindeloos uitstrekkende helix - in Naturalis is er een te zien -, heeft namelijk een probleem. Alles bij elkaar zitten er iets meer dan drie miljard treden in de wenteltrap van uw erfelijk materiaal. Samen zijn ze bijna twee meter lang. Veel van uw cellen zijn echter zo klein dat er honderd naast elkaar kunnen liggen op een millimeter. Al dat DNA moet erin, en dat past niet zo.
Uw cellen lossen dat op door uw erfelijk materiaal zorgvuldig op te vouwen. Het DNA wikkelt zich rond klosjes van eiwit; een vol klosje heet een nucleosoom. Nucleosomen proppen zichzelf vervolgens samen in een vezel. Dan volgen er nog een aantal opvouwstappen waar we vandaag niet te diep op ingaan, en uiteindelijk zit alles samen in een chromosoom, een complexe X-vormige worst van eiwit en DNA. Naar moleculaire maatstaven nog steeds gigantisch, maar wel zo klein dat het in een cel past.
Zit het eenmaal in de cel, dan moet die cel nog wel bij sommige stukjes van dat DNA kunnen. Een levercel laat het DNA voor haargroei goed ingepakt zitten, maar de genen voor alcoholafbrekende stoffen moeten nog wel toegankelijk zijn. De manier waarop het DNA is ingepakt, bepaalt dus mede dat een levercel een levercel is en geen haarcel.
Natuurkundige Maarten Kruithof hoopt vandaag te promoveren op zijn onderzoek naar het op- en ontvouwen van DNA. Dat onderzoek deed hij met behulp van een zogeheten magnetisch pincet. Hij nam een stukje ingepakt DNA, en maakte dat met de ene kant vast aan een glasplaatje, en met de andere kant aan een piepklein metalen balletje. Het ‘pincet’ bestaat uit twee zeer precies af te stellen magneten, waarmee Kruithof het balletje kon bewegen.
Door aan het balletje te trekken tot een nucleosoom losgewikkeld was, kon hij uitrekenen hoe strak het DNA daar vastzat. Door aan een sliertje met vijfentwintig nucleosomen te trekken, kon hij vaststellen dat die vijf keer steviger aan elkaar vastzaten dat tot nu toe werd gedacht.
So far, so good. In de voorgaande uitleg kunnen we ons het ingepakte DNA voorstellen als een veertje, met het balletje als een gewichtje dat aan de veer trekt. Daarover leer je op de middelbare school.
Maar, zoals dat gaat met uitleggen, dat is het niet het hele verhaal. Je hoeft een veer bijvoorbeeld niet kapot te trekken, je kan hem ook terug laten veren. Dat heeft Kruithof ook gedaan. Als je aan een veer trekt, rekt hij uit. Trek je harder, dan rekt hij iets verder uit. Tussen die kracht en die uitrekking zit een verband, de zogeheten kracht-uitrekkingscurve. Als je die uitzet in een grafiekje, verwacht je een mooie slinger. In werkelijkheid ontstond er een grillig patroon dat amper op die slinger leek. Kruithof: ‘Er zat een groot verschil tussen. Dat kwam doordat het bolletje een beetje achterloopt.’
En dat komt dan weer doordat het bolletje zo klein is. Als u door water zwemt, ondervindt u een bepaalde weerstand. Die weerstand heeft u alleen maar aan uw oppervlakte. Hoe kleiner een voorwerp is, des te groter is naar verhouding het oppervlakte. Een walvis hoeft dan ook veel minder moeite te doen om hard te zwemmen dan u. Een metalen bolletje van een paar honderd nanometer ondervindt in absolute zin veel minder weerstand dan u, maar op zijn eigen schaal is het alsof hij door een bak dikke teer getrokken wordt.
Nog zo’n schaalprobleem is de zogeheten Brownse beweging, genoemd naar de Schotse botanicus Robert Brown die zich afvroeg waarom stuifmeelkorrels in water zulke rare bewegingen maakte. Dat komt, zou later blijken, omdat er watermoleculen tegenaan stuiteren. Dat gebeurt ook bij u en die walvis, maar u bent beiden te groot om er wat van te merken. Bij kleine dingen zoals pollenkorrels en metalen balletjes in een magneetpincet maakt het echter uit. Vergelijk het met een popconcert waarbij de zanger een grote ballon het veld inschopt. Verschillende mensen uit het publiek duwen tegelijk tegen de ballon. Iemand in een helikopter boven het festivalterrein kan geen losse mensen onderscheiden, maar ziet wel de ballon op en neer gaan.
Kruithof: ‘Die Brownse beweging van het bolletje zorgt ervoor dat je ruis hebt. Het is moeilijker om stapjes te zien als je stapjes verwacht. Ik heb dat juist gebruikt voor mijn onderzoek. Het bolletje zit namelijk niet los, maar aan een stuk ingepakt DNA. De beweging die het bolletje maakt, is dan afhankelijk van het “veertje” waar het aan zit. Dus als je goed bestudeert, geeft de Brownse beweging je ook informatie over het molecuul dat je onderzoekt: de lengte, de elasticiteit, enzovoort.’
Uiteindelijk wist Kruithof samen met zijn collega Fan-Tso Chien de precieze structuur te bepalen van de vezel waarin de nucleosomen bij elkaar liggen. ‘Er was al dertig jaar discussie over hoe dat precies in elkaar zat, en die is nu afgesloten’, vertelt hij. ‘Wij hebben het eindelijk hard kunnen maken. Dat was voor mij echt het hoogtepunt van het onderzoek.’
